当少年里德·理查兹站在教室前，向同学们展示他跨维度传送的疯狂构想时，迎接他的只有哄笑与嘲讽。唯有本·格瑞姆——这个日后与他命运紧密相连的伙伴，在废品堆积如山的后院，见证了那个改变他们一生的夜晚。一个玩具车的凭空消失与原地出现的岩石堆，如同命运埋下的伏笔，在变压器爆炸的火光中闪烁。
七年后的科技博览会上，成年里德（迈尔斯·特勒饰）与本（杰米·贝尔饰）再次启动改良装置。当模型飞机在能量漩涡中分解时，篮球架的轰然倒塌引来了富兰克林·斯托姆博士（雷吉·E·凯瑟饰）的注目。这位执着于异次元资源开发的科学家，将里德带入了汇集天才的巴克斯特基金会。而维克多·冯·杜姆（托比·凯贝尔饰）——项目最初的创始人，正隐居在森林木屋中，眼中闪烁着对科学与人性的双重冷漠。
街头赛车手约翰尼（迈克尔·B·乔丹饰）的登场为团队注入叛逆活力。当这群年轻人突破禁令，擅自启动量子传送门时，灾难性的连锁反应开始了。异星"零号星球"上涌动的绿色物质，如同有生命的毒液，将维克多吞噬于深渊。逃回地球的四人尚未察觉，他们的DNA已被彻底改写——里德橡胶般的躯体、本岩石化的皮肤、约翰尼燃烧的双手，以及苏（凯特·玛拉饰）半透明的身影，都成为这场科学豪赌的残酷勋章。
一年后的军事基地里，被武器化的本像困兽般摧毁坦克；苏的力场屏障在实验室闪烁蓝光；约翰尼的火翼划破夜空。而里德，这个能任意变形的逃亡者，终于在巴西雨林被昔日挚友捕获。当岩石巨拳将他砸向地面，两人眼中倒映着同样的痛苦：背叛与救赎的天平正在倾斜。
重返零号星球的决战中，杜姆已蜕变为金属与绿焰的魔神。他操纵着黑洞撕扯地球物质，而四位超能者首次真正协作——苏的力场如水晶穹顶隔绝辐射，约翰尼化作人形火箭穿透风暴，本的岩石之躯扛起整片崩裂的大地。当里德喊出"神奇四侠"这个宿命般的名字时，四道能量光束交织成拯救世界的最后防线。
这场关于科学伦理与人性成长的冒险，最终在崭新的巴克斯特大厦落下帷幕。窗外的纽约天际线上，四道剪影划过云层——他们破碎过的友谊，如今比任何超能力都更坚不可摧。