1926年的魔法世界暗流涌动，黑巫师格林德沃的阴影笼罩着全球巫师界。正当魔法部严阵以待之际，一位提着神秘皮箱的英国巫师——纽特·斯卡曼德（埃迪·雷德梅恩饰）悄然抵达纽约，他箱中那些会发光的神奇生物即将引发一场超越想象的冒险。
海关检查时，纽特用巧妙的手法躲过了麻鸡（美国对麻瓜的称呼）的检查。与此同时，纽约街头正被某种无形力量摧毁，魔法安全部长格雷夫斯（科林·法瑞尔饰）调查现场时，地底传来的震动暗示着更危险的威胁。
在反魔法组织"新塞勒姆"的集会上，纽特遇见了极端分子玛丽·卢（萨曼莎·莫顿）和她饱受虐待的养子克雷登斯（埃兹拉·米勒饰）。一只嗅嗅对银币的狂热追逐，将纽特引进了银行，也让他结识了梦想开面包厂的麻鸡雅各布（丹·福勒饰）。当魔法生物在银行金库闹得天翻地覆时，美国女巫蒂娜（凯瑟琳·沃特斯顿饰）的出现让事态更加复杂。
随着皮箱意外开启，毒角兽在珠宝店横冲直撞，鸟蛇在百货公司自由伸缩，纽约街头变成了魔法生物的狂欢场。而更可怕的是，那个被格雷夫斯秘密接触的克雷登斯，体内正孕育着魔法界最危险的力量——默默然。这种由压抑魔法能力形成的黑暗实体，正在吞噬这个长期遭受虐待的少年。
当参议员肖在演讲台上被无形力量残忍杀害时，魔法国会将矛头指向了纽特。真相逐渐浮出水面：格雷夫斯的真实身份令人震惊，克雷登斯的悲剧命运无法挽回，而雅各布与读心者奎妮（艾莉森·苏朵儿饰）萌生的情愫，更让记忆消除咒显得格外残酷。
最终决战在地铁站爆发，纽特试图拯救被默默然控制的克雷登斯，但魔法部的杀戮咒语让一切努力化为泡影。当格林德沃的真面目被揭穿时，一个时代的黑暗序幕就此拉开。暴雨中，雅各布含泪告别魔法世界，但那些银壳 Occamy 蛋和面包店里似曾相识的动物造型糕点，暗示着记忆从未真正消失。
这场横跨两个世界的冒险，不仅展现了魔法生物令人屏息的奇观，更揭示了压迫与偏见酿成的悲剧。当纽特的船驶离纽约港时，他箱中那本《神奇动物在哪里》的手稿，已然记录下一段关于友谊、勇气与接纳的传奇。