1927年的纽约，黑暗巫师盖勒特·格林德沃（约翰尼·德普饰）正被美国魔法部羁押。MACUSA主席瑟拉菲娜·皮奎利（卡门·艾乔戈饰）监督着格林德沃的转移，由部下阿伯内西（凯文·古思里饰）押送至伦敦。然而当夜骐马车升空时，局势骤变——阿伯内西早已效忠格林德沃。两人调换身份后，阿伯内西用水咒淹没车厢，格林德沃则操控夜骐改变航向。两名守卫当场丧命，唯有斯皮尔曼（沃尔夫·罗特饰）坠落生还。脱困的格林德沃随即开始集结旧部。
伦敦魔法部会议厅内，纽特·斯卡曼德（埃迪·雷德梅恩饰）正面临旅行禁令听证会。他与霍格沃茨旧友莉塔·莱斯特兰奇（佐伊·克拉维兹饰）重逢——这位即将与他兄长忒修斯（卡勒姆·特纳饰）完婚的女子，此刻正微妙地维系着兄弟间的紧张关系。听证会上，官员们以纽约事件（纽特的神奇动物失控&默默然克雷登斯造成破坏）为由拒绝解除禁令，却透露克雷登斯（埃兹拉·米勒饰）奇迹生还并现身巴黎。当魔法部以协助追捕为条件提出交易时，纽特断然拒绝与兄长合作。这个任务最终落在眼神阴鸷的傲罗格里姆森（英格瓦·埃盖特·西古德松饰）肩上。
巴黎马戏团的帐篷里，克雷登斯与蛇形马戏演员纳吉尼（金秀贤饰）相互依偎。残忍的班主斯肯德（奥拉弗·达里·奥拉弗森饰）强迫纳吉尼表演变形时，克雷登斯释放火花生物制造混乱，二人趁机逃脱。暗中观察的蒂娜（凯瑟琳·沃特斯顿饰）正欲追踪，却被自称尤瑟夫·卡玛（威廉·纳迪兰饰）的神秘男子拦住。这位纯血统巫师声称与克雷登斯存在血缘羁绊，眼底却翻涌着杀意。
纽特的行李箱突然传来异响——从纽约幻影移形而来的雅各布（丹·福勒饰）和奎妮（艾莉森·苏朵儿饰）让小屋瞬间拥挤。雅各布竟恢复了被抹除的记忆，而奎妮的读心术暴露了她对爱人施咒的事实。当纽特解除魔法时，奎妮崩溃地发现魔法界对麻瓜恋人的歧视已深植雅各布潜意识。暴雨中决裂的情侣各自奔向巴黎街头，殊不知格林德沃的党羽罗茜尔（波佩·科比-特曲饰）正暗中窥视着情绪脆弱的奎妮。
霍格沃茨的黑魔法防御术课堂上，年轻的纽特（约书亚·谢伊饰）与莉塔（西娅·兰姆饰）共同面对博格特。当纽特的恐惧幻化成办公桌时，莉塔的博格特却化作裹着婴儿的白布。这段埋藏多年的记忆在法国墓地被鲜血淋漓地揭开——莉塔颤抖着坦白：当年船上调换婴儿致其溺亡的罪孽，正是克雷登斯身世谜团的关键碎片。而此刻，格林德沃的蓝色厉火已吞噬半个巴黎天空。
厉火肆虐的墓地里，格林德沃向追随者展示二战幻象："看呐，麻瓜正在用炸弹摧毁自己的文明！"奎妮在人群中对雅各布伸出手，莉塔却突然挥动魔杖直指格林德沃。随着一道绿光闪过，这位背负罪孽的莱斯特兰奇化作灰烬。纽特兄弟的悲吼声中，克雷登斯与奎妮决然踏入传送门，只留下雅各布手中飘落的发带。
霍格沃茨的厄里斯魔镜前，邓布利多（裘德·洛饰）凝视着血盟瓶："我们曾立下牢不可破的誓言..."纽特带来的格林德沃血液样本在瓶中闪烁，而千里之外的雪山之巅，格林德沃正对克雷登斯低语："记住你的真名——阿不思·邓布利多之弟奥瑞利乌斯。"少年掌中爆发的黑色能量将岩壁轰成齑粉，黑暗中浮现出与老魔杖如出一辙的纹路。
魔法世界最黑暗的黎明即将来临——当血盟破碎之时，究竟是兄弟相残的悲剧重演，还是两代黑魔王宿命的轮回？纽特箱中蜷缩的蜷翼魔突然发出预警般的嘶鸣，预言家日报头条赫然写着："国际巫师联合会紧急会议：多国魔法部长离奇失踪..."