当生命的天平开始倾斜，21克的灵魂重量将如何改变三个陌生人的命运轨迹？这部充满哲学思辨的影片用破碎的时间线编织出一张令人窒息的命运之网。
数学教授保罗（西恩·潘饰）正在与衰竭的心脏赛跑，妻子玛丽（夏洛特·甘斯布饰）渴望生育却因过往堕胎经历丧失生育能力。这对夫妻的婚姻如同保罗的心电图，跳动着令人不安的杂音。当他在深夜接到器官移植中心的电话时，尚不知这颗心脏将如何重构他的生命。
克里斯蒂娜（娜奥米·沃茨饰）原本拥有完美人生——戒除毒瘾后成为贤妻良母，直到那个暴雨夜接到警方的电话。医院走廊刺眼的灯光下，医生告诉她大女儿当场死亡，小女儿本可生还却因送医延误丧生，丈夫迈克尔则陷入脑死亡状态。在恍惚中签署器官捐赠协议时，她不会想到这个决定将引发怎样的蝴蝶效应。
前科犯杰克（本尼西奥·德尔·托罗饰）刚完成信仰皈依，却在醉酒驾车时酿成惨剧。当车灯照亮雨中那对惊恐的小女孩瞳孔时，这个自诩虔诚的男人在血泊中完成了最残酷的信仰拷问。其妻玛丽安（梅丽莎·里奥饰）试图用法律手段掩盖罪行，却让杰克在负罪感的泥沼中越陷越深。
移植手术后的保罗产生细胞记忆现象，开始追踪心脏来源。在游泳馆更衣间，当他看见克里斯蒂娜背上的伤疤与捐赠者档案记载完全吻合时，两颗破碎灵魂的致命吸引就此展开。他们沉溺于危险的关系中，一个在毒品里逃避痛苦，另一个则通过占有逝者的器官来延续生命。
影片最震撼的沙漠对峙场景中，三人的命运迎来终极碰撞。当保罗颤抖着将枪口从杰克转向自己心脏时，那颗本属于迈克尔的心脏在枪响中完成了最后的跳动。急诊室外的长椅上，克里斯蒂娜得知自己怀孕的消息，而监控画面显示杰克正对警方坚称自己是凶手——这个曾经逃避责任的男人，最终选择用谎言来赎罪。
片尾的独白揭示片名深意："据说人类死亡瞬间会减轻21克，那是灵魂的重量"。当保罗的呼吸停止在手术台上，当克里斯蒂娜抚摸着自己孕育的新生命，当杰克走向警车投案自首——每个角色都在用不同的方式，完成了对那21克灵魂的交付。
这部充满存在主义思考的作品，通过非线性的叙事将观众抛入道德困境的漩涡。阿加多·冈萨雷斯·伊纳里多用手术刀般精准的镜头语言，解剖着人性中最脆弱的神经。心脏移植在此不仅是医学行为，更成为命运交换的残酷隐喻，当陌生人的器官在你体内跳动时，你究竟继承的是生命，还是对方未完成的因果？