在中学科学展览会上，星期三·亚当斯正准备展示她的实验，却因家人的突然出现而倍感沮丧。她继续进行演示，利用鱿鱼的DNA改造了费斯特叔叔，以此证明人类可以被优化。实验成功了，但当她满怀期待地走上领奖台时，却发现所有人都获得了参与奖——她无法证明自己是最优秀的。然而，她的才华引起了科学家塞勒斯·斯特兰奇的注意，他通过全息投影称赞她的研究。与此同时，普格斯利试图通过恶搞另一个孩子的火山项目来吸引女孩们的注意，结果却引发了一场灾难，整个体育馆陷入混乱。
回到亚当斯家的庄园，星期三和普格斯利拒绝共进晚餐。费斯特试图帮助普格斯利提升魅力，而星期三则用一封措辞犀利的便条向父母解释缺席原因。戈麦斯和莫蒂西亚担心孩子们与自己渐行渐远，于是决定策划一场家庭旅行。
戈麦斯开出一辆古怪的旅行车，带着费斯特、普格斯利、星期三、卢尔奇和“小手”一同上路，祖母则留在家中照看房子。出发前，律师穆斯特拉突然出现，暗示星期三可能并非亚当斯家的亲生女儿。戈麦斯夫妇并未在意，认为这只是星期三逃避旅行的借口。然而，当他们离开后，穆斯特拉和他的打手庞戈开始追踪亚当斯一家。
原本计划前往塞勒姆的旅程因费斯特的突变而改道尼亚加拉大瀑布——他对水产生了异常痴迷。普格斯利再次尝试用费斯特教的蹩脚搭讪技巧吸引女孩，结果适得其反。星期三用巫毒娃娃戏弄他，最终将娃娃丢下瀑布。当戈麦斯夫妇试图与星期三沟通时，她却冷漠以对。此时，穆斯特拉和庞戈逼近，费斯特将穆斯特拉打入水中，救回了普格斯利。
在睡谷露营时，费斯特讲述了一个关于星期三出生夜的荒诞故事：他用亚当斯家族特有的“哄睡方式”——将婴儿抛向空中杂耍——可能导致多个婴儿被调换。这个故事加剧了戈麦斯夫妇的疑虑。偷听到对话的星期三开始怀疑自己的身世。
为了寻求帮助，戈麦斯联系了表亲伊特。在圣安东尼奥的短暂停留中，伊特以独特的方式向星期三分享了自己年轻时的叛逆经历，暗示她应接纳真实的自我。与此同时，祖母的派对失控，伊特不得不提前离开。穆斯特拉和庞戈再次追来，却被卢尔奇引入一堆牛粪中。
为躲避追踪，亚当斯一家入住汽车旅馆，并将星期三伪装成选美选手。她用读心术吓跑对手，并在舞台上重现了《魔女嘉莉》的经典场景。穆斯特拉险些识破伪装，但戈麦斯假扮星探引开其他家长，全家得以逃脱。此刻，卢尔奇与庞戈眼神交汇，似乎暗藏玄机。
在大峡谷，莫蒂西亚送给星期三一条装有家族血液的项链。普格斯利炸毁峡谷岩壁引来骚动，而费斯特的鱿鱼化症状愈发严重。独自行动的星期三反制了穆斯特拉，从他手机中发现雇主竟是塞勒斯。塞勒斯声称自己是她的生父，邀请她前往索萨利托共同研究科学。星期三用戈麦斯的头发做了DNA检测，结果显示两人确无血缘关系。
深夜离家出走的星期三被卢尔奇暗中保护。在摩托车酒吧，卢尔奇用一曲《我会活下去》震撼全场，赢得车手们护送他们前往索萨利托。与此同时，亚当斯全家踏上了寻找星期三的旅程。
在塞勒斯的实验室，星期三见到了他的“妻子”鸟人英格丽和“女儿”奥菲莉亚。塞勒斯展示了他的生物杂交技术，声称星期三的配方比他的更完美。当亚当斯一家赶来时，星期三决意留下。然而奥菲莉亚突然现出猪形原貌，揭露了塞勒斯的阴谋——他只想利用星期三的才能。塞勒斯囚禁了亚当斯全家，逼迫星期三改造他们。
关键时刻，卢尔奇与庞戈的往事浮出水面——他们曾是精神病院的挚友。庞戈用眼神警告卢尔奇危险将至。两位巨人联手解救亚当斯一家，将塞勒斯投入实验舱。变异成怪兽的塞勒斯与鱿鱼化的费斯特展开激战，最终坠楼身亡。星期三用项链中的家族血液治愈费斯特，终于明白：血缘不如羁绊深刻。
回归庄园后，星期三得知DNA检测被塞勒斯篡改——戈麦斯的假发导致样本错误。奥菲莉亚以人类形态加入了这个怪诞却温暖的家族。当车轮再次转动，亚当斯一家继续着他们永不停歇的奇异旅程。