《福尔摩斯小姐：伦敦厄运》以一场惊心动魄的追逐戏拉开序幕——少女侦探埃诺拉·福尔摩斯（米莉·博比·布朗饰）在伦敦暗巷中疾驰，身后是穷追不舍的警察。当她终于甩开追兵，便对着镜头狡黠一笑，带着观众回溯这场危机的源头。这位不愿活在兄长夏洛克（亨利·卡维尔饰）光环下的叛逆少女，正试图用一桩离奇失踪案证明自己的实力。
衣衫褴褛的少女贝茜（塞拉纳·苏·凌·布利斯饰）闯入埃诺拉简陋的侦探事务所，恳求她寻找在火柴厂失踪的姐姐莎拉。当两人潜入弥漫着刺鼻气味的工厂宿舍时，暴躁的监工克劳奇（李·博德曼饰）和墙上"3月12日"的潦草字迹都暗示着不寻常。更诡异的是，埃诺拉在厂长里昂夫妇（大卫·韦斯特黑德&罗伊辛·莫纳汉饰）办公室发现的账本里，竟夹着几页被撕走的机密文件，以及一盒与女工们日常生产的白色火柴截然不同的红色火柴头。
夜幕下的伦敦西区剧院，埃诺拉追踪到在此兼职表演的少女梅（阿比·赫恩饰）。两人在化妆间的对峙被突然闯入的神秘跛脚男子打断。当埃诺拉带着破译的密码诗前往白教堂区，等待她的却是血泊中奄奄一息的梅。垂死女孩紧攥的乐谱《诸神真相》与警探雷斯垂德（阿迪勒·阿赫塔尔饰）身旁的格雷尔警督（大卫·休里斯饰）——正是昨夜跟踪她的跛脚男人——构成了更大的谜团。
被迫与宿醉的夏洛克联手后，埃诺拉发现兄长正在调查的政府受贿案竟与火柴厂命案产生交集。在维多利亚时代的假面舞会上，伪装成贵族千金的埃诺拉从"甜心威廉"的暗号中锁定厂长之子威廉（加布里埃尔·蒂尔尼饰），而夏洛克则从账目数字里拼出一个令人毛骨悚然的名字——莫里亚蒂。当格雷尔以谋杀罪名当众逮捕埃诺拉时，财政部大臣麦金泰尔（蒂姆·麦克穆兰饰）秘书米拉（莎伦·邓肯-布鲁斯特饰）意味深长的微笑揭开了更大阴谋的帷幕。
在母亲尤多莉亚（海伦娜·伯翰·卡特饰）策划的越狱行动后，埃诺拉终于拼出真相：火柴厂用廉价磷毒害女工，而化名西西里的莎拉与威廉正是掌握证据的恋人。当他们在剧院与真正的幕后黑手米拉·特洛伊对峙时，这个将名字重组即为"莫里亚蒂"的女人冷笑道："在伦敦的阴影里，每个齿轮都连着更大的机器。"最终埃诺拉用舞台吊钩反杀格雷尔的场面，既是对传统侦探叙事的颠覆，也是对女性力量的绝妙隐喻。
影片结尾充满精妙的互文：埃诺拉拒绝成为夏洛克的助手却约定每周四下午茶叙，特克斯伯里（路易斯·帕特里奇饰）用政治手段将麦金泰尔绳之以法，而彩蛋里敲门求租的医学院毕业生（希米什·帕特尔饰）微笑着自我介绍："约翰·华生医生"。这些细节既延续了前作的女权主题，又为福尔摩斯宇宙埋下令人会心一笑的伏笔。
从白教堂贫民窟到议会大厦，从血色火柴到密码乐谱，导演用明快的节奏将劳工运动、女性觉醒与古典推理熔铸成一部兼具社会批判与娱乐性的新派侦探传奇。当埃诺拉最终带领火柴厂女工集体罢工时，镜头外尤多莉亚欣慰的目光仿佛在说：这个不愿戴束腰的野丫头，正在用自己方式改写维多利亚时代的规则。