《生死航班》的开场便令人窒息——万米高空的机舱内，数十名杀手在惊恐的乘客间展开血腥厮杀。随着一声枪响，舷窗爆裂，飞机瞬间失压，尖叫着俯冲时，数人被气流卷出舱外。
时间倒转12小时。中情局特工艾伦·亨特接到噩耗：代号"幽灵"的神秘恐怖分子摧毁了他们在曼谷的绝密行动。尽管亨特试图掩盖，局长凯瑟琳·布鲁恩仍宣布这个数字幽灵已威胁国家安全。布鲁恩联系了被革职的前特工卢卡斯·雷耶斯——两年来，这个借酒浇愁的男人因被列入禁飞名单困在曼谷。当卢卡斯在酒吧被暴徒围攻后，他最终妥协接听电话。布鲁恩要求他将"幽灵"押解至旧金山，尽管满心怨恨，卢卡斯仍按指示登上了死亡航班。
飞机起飞后，亨特突然发现千万美金悬赏令已让机舱变成猎杀场。邻座乘客卡宴借机将卢卡斯骗进卫生间，麻醉剂针管寒光闪烁。殊死搏斗中，卢卡斯用消防喷头贯穿杀手头颅，随即向布鲁恩发出警告简讯。空乘伊莎和罗伊斯发现真正的空警早已陈尸货舱，而当卢卡斯注意到伊莎莫名渗血的伤口时，真相浮出水面——这个帮助难民夺回家园的技术天才，正是全球通缉的"幽灵"。
猎杀游戏正式开启。锡克教杀手因加密货币破产前来复仇，却喝下伊莎预谋的毒咖啡；女刺客被卢卡斯用碎酒瓶刺穿眼球；泰国湾集团三人在经济舱引发混战。当所有杀手手机同时弹出卢卡斯的通缉令时，布鲁恩终于坦白：当年卢卡斯处决性侵雏妓的外交官，而作为情人的她为仕途背叛了他。这场高空围猎，实为中情局精心设计的灭口行动。
货舱里，伊莎展示的金属装置揭露更黑暗的真相。这个曾被强迫用黑客技术制造恐袭的少女，如今用设备掌握着全球犯罪网络的核心数据。而亨特正是担心自己参与的儿童贩卖链曝光，才策划这场空中大逃杀。当驾驶舱被血洗，布鲁恩在地面枪决亨特时，卢卡斯抄起电锯在血雨中杀出血路。最终他拒绝交出伊莎，并暗示将曝光布鲁恩的罪行。
片尾镜头陡然转向战地医院，刚苏醒的卢卡斯听见伊莎的新计划："去救更多孩子。"这个男人望着窗外的硝烟，爆出一句"真他妈见鬼！"——这场始于背叛的空中困兽之斗，终将演变成更危险的救赎之旅。