大唐敦煌，古代称之为沙州。在安史之乱后，吐蕃势力攻占了沙州，大唐守军(俞灏明、石兆琪等饰)全部壮烈殉国。在脱离故国大唐的60多年里，沙州的百姓遭受了巨大的苦难，吐蕃的统治者仁恐热(吕凉 饰)残暴好战，使百姓备受折磨，民怨沸腾。沙州的军民日夜怀念着大唐，在名门望族张议潮(杨溢 饰)的领导下，包括他的女儿十二娘(张艺凡 饰)在内的沙州百姓勇敢起义。然而，实力悬殊，沙州急需援助。
偷粮贼狼鹞子(章宇 饰)和逃兵诺次(蔡鹭 饰)无意间加入了张议潮的女儿张月牙(赵蕴卓 饰)和曹家二郎曹光宗(窦骁 饰)的求援队伍，成为沙州军民最后的希望。在这个过程中，神秘的张都尉(雷佳音 饰)、传说中的孤勇旗手(朱亚文 饰)、苦守壁画洞窟的廖黑云(李光洁 饰)等众多人物也相继登场，他们将如何影响着敦煌和大唐的历史走向?“狮子吼，唐军归”的传说，沙州军民是否能够在铭记了六十年的时间后变成现实?大唐西域，危机四伏，一场大战即将爆发……
